NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠之前通过增加胰高血糖素活性升高血糖并降低耐受

2012-5-24日发表在Nature Medicine上的社论：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，写作者Liangyou Rui认为，NF-kB诱发激底物(NIK)在更高脂肉类诱发的成年人大鼠和遗传敲除成年人大鼠中的，能减小大肠更高食欲素的活性，从而下降食欲。

首先，在两种成年人大鼠（更高脂肉类诱发和ob/ob大鼠）消化管理系统中的，NIK的活性间歇性下降，在用TNF-α（引致炎症），H2O2（引致氧化应激），PA（引致肝脏脂肪变性）诱发大鼠肝脏原代细胞膜，NIK的活性也下降。

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第二：选择性NIK的活性能提更高食欲。在NIK身体敲除的大鼠，空腹食欲、耐受性和酸耐受性明显提更高；在消化管理系统NIK活性依赖性选择性的大鼠（仅限于更高脂肉类的野生型大鼠和遗传敲除成年人大鼠）中的，食欲及其它代谢给与明显提更高。

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通过Cre-loxP管理系统，在消化管理系统甲基化选择性NIK的大鼠中的，食欲、耐受性及酸耐受性实验均给与提更高；相反，写作者将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice杂交产生肝脏甲基化更高表示NIK的大鼠，断定耐受性和酸耐受性不良。

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第三：NIK通过提更高大肠更高食欲素的活性来减小肝脏填充领军。在饥饿状态下，NIK 敲除大鼠肝脏异生明显比野生型大鼠低，并且肝脏异生的两个关键因素底物磷酸烯醇式酸羧基底物和6磷酸脱氢底物表示量减小；在STZ心血管疾病模型鼠，由于大肠腺β细胞膜破坏，不能分泌大肠岛素，暨在大肠岛素纠正的才会，NIK活性选择性的大鼠食欲仍然给与提更高，从而证明NIK不是通过大肠岛素发挥作用，在肝脏甲基化更高表示NIK的大鼠中的，大肠更高食欲素耐受性不良，因此推出NIK通过减小大肠更高食欲素发挥作用。

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第四：在成年人大鼠中的NIK内源性大肠更高食欲素的活性减小。在野生型大鼠的肝脏原代细胞膜中的，在用TNF-α，H2O2，PA诱发后加入大肠更高食欲素，填充领军明显减小，糖异生生产的关键因素底物表示量也下降；相反，在NIK敲除的大鼠肝脏原代细胞膜中的，在用TNF-α，H2O2，PA诱发后加入大肠更高食欲素，填充领军明显减小。

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第五：NIK能磷酸化CREB，并且减小CREB的稳定性。NIK能磷酸化CREB，从而使CREB返素化减少，从而使蛋白稳定性减小。之前有文献报道CREB内源性糖异生。

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总之，成年人除了与经典的IKK-β–NF-κB1接收器途径有关皆，还与非经典的NIK–NF-κB2途径有关。NIK途径通过减小大肠更高食欲素的活性来下降食欲，IKK-β主要是减小大肠岛素的抵抗。在成年人大鼠中的，大肠更高食欲素活性减小和大肠岛素抵抗一同引发食欲下降和耐受性减小。因此，NIK可能成为一个新的治疗2型心血管疾病的靶点。

校对： 冯志华