NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠中通过增加胰高血糖素活性下降时血糖并降低耐受

2012-5-24日发表在Nature Medicine上的评论：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，编者Liangyou Rui声称，NF-kB诱导激酪氨酸(NIK)在高脂饮食诱导的肥胖豚鼠和遗传敲除肥胖豚鼠之中，能减低蛋白酪氨酸高体温素的活性，从而急剧下降体温。

首先，在两种肥胖豚鼠（高脂饮食诱导和ob/ob豚鼠）肝脏之中，NIK的活性异常急剧下降，在用TNF-α（引起炎症），H2O2（引起胰腺），PA（引起肝脂肪变性）激发豚鼠肝原代细胞内，NIK的活性也急剧下降。

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第二：减缓NIK的活性能加强体温。在NIK浑身敲除的豚鼠，空腹体温、持续性和碱持续性明显加强；在肝脏NIK活性减缓减缓的豚鼠（包含高脂饮食的野生标准型豚鼠和遗传敲除肥胖豚鼠）之中，体温及其它代谢得到明显加强。

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通过Cre-loxP系统，在肝脏特异性减缓NIK的豚鼠之中，体温、持续性及碱持续性试验中均得到加强；也就是说，编者将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice杂交形成肝特异性高暗示NIK的豚鼠，见到持续性和碱持续性所致。

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第三：NIK通过提高蛋白酪氨酸高体温素的活性来减低肝降解百余人。在饥饿长时间下，NIK 敲除豚鼠肝异生明显比野生标准型豚鼠低，并且肝异生的两个更为重要酪氨酸磷碱烯醇德式碱羧酸酪氨酸和6磷碱脱氢酪氨酸暗示量减低；在STZ糖尿病数学方法鼠，由于蛋白酪氨酸腺β细胞内破坏，不能肠道甲状腺激素，暨在甲状腺激素遗漏的只能，NIK活性减缓的豚鼠体温无论如何得到加强，从而表明NIK不是通过甲状腺激素意味著，在肝特异性高暗示NIK的豚鼠之中，蛋白酪氨酸高体温素持续性所致，因此热卖NIK通过减低蛋白酪氨酸高体温素意味著。

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第四：在肥胖豚鼠之中NIK特异性蛋白酪氨酸高体温素的活性减低。在野生标准型豚鼠的肝原代细胞内之中，在用TNF-α，H2O2，PA激发后重新加入蛋白酪氨酸高体温素，降解百余人明显减低，糖异生生产的更为重要酪氨酸暗示量也急剧下降；也就是说，在NIK敲除的豚鼠肝原代细胞内之中，在用TNF-α，H2O2，PA激发后重新加入蛋白酪氨酸高体温素，降解百余人明显减低。

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第五：NIK能磷碱化CREB，并且减低CREB的稳定性。NIK能磷碱化CREB，从而使CREB返素化减少，从而使蛋白稳定性减低。之前有文献报道CREB特异性糖异生。

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总之，肥胖除了与精华的IKK-β–NF-κB1信号自营有关均，还与非精华的NIK–NF-κB2自营有关。NIK自营通过减低蛋白酪氨酸高体温素的活性来急剧下降体温，IKK-β主要是减低甲状腺激素的抵抗。在肥胖豚鼠之中，蛋白酪氨酸高体温素活性减低和甲状腺激素抵抗一同导致体温急剧下降和持续性减低。因此，NIK可能带进一个新的放射治疗2标准型糖尿病的靶点。

编者： 冯志华